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    行業新聞

    抗衰老的道路上,我們取得了哪些進展?
    發表于:20-03-09 來源:藥明康德 瀏覽次數:429

    幾千年來,人類從未停止追逐“長生不老”的夢想。隨著生物學的發展,我們對“長生不老”這四個字有了全新的認識,并認清了科學的邊界所在。一方面講,生命總有盡頭。我們或許能再把人類的平均壽命延長個幾十年,但永生是一個奢望;另一方面,衰和老未必等價。只要我們的身體機能不衰退,即便年齡增長,又有何妨?

    對于生物醫藥行業來說,抗衰老領域是近年來興起的一個熱點,也取得了諸多不俗的進展。在今天的這篇文章中,藥明康德微信團隊將與各位讀者一道,盤點那些正在路上的抗衰老療法。

    傳統“神藥”

    目前在抗衰老路上走得最遠的幾款療法,其藥物或是靶點均已得到了較久的研發。其中,二甲雙胍可能是最為人所熟知的在研療法之一。這種早在上世紀50年代就于法國獲批的糖尿病藥物,最近幾年也在其他適應癥中表現出了不俗的治療效果。因此,也有不少人把它叫做“神藥”。

    ▲這種結構看似簡單的分子,有望對抗衰老(圖片來源:By Fvasconcellos 21:15, 27 October 2007 (UTC) [Public domain], from

    Wikimedia Commons)

    有趣的是,這款原本治療糖尿病的藥物,也有望用于對抗衰老。一些臨床前的研究表明,二甲雙胍能延長實驗動物的壽命。在線蟲中,這一延長的幅度可達57%!但在哺乳動物中,二甲雙胍在延長壽命上的幅度有限,約為6%(小鼠)和2%(大鼠)。


    這些結果能在人類中得到重復嗎?這正是研究人員們想要回答的問題。但至少我們知道,這款已經被使用了60多年的藥物,在安全性上沒有很大的隱患。目前,阿爾伯特·愛因斯坦醫學院正與美國衰老研究會(American Federation for Aging Research)合作,擬啟動一項大型3期臨床試驗。該研究旨在招募3000名65歲到79歲之間的老年人,評估二甲雙胍能否減少心肌梗死、中風、心臟病、癌癥、失智癥等現象的出現幾率。

    經典靶點

    另一類在臨床上發展較快的藥物是mTOR抑制劑。2009年,發表于《自然》雜志上的一篇論文表明,此類藥物(論文中使用的是rapamycin)能延長小鼠壽命達9%-14%。值得一提的是,不少小鼠在生命的晚期才使用了這些藥物。能夠取得這些延壽效果,實屬不易。

    相關閱讀:抗衰老新療法已經在路上!藥明康德獨家專訪集錦(圖片來源:123RF)

    諾華在近10年前啟動了一項探索性的臨床試驗。在試驗中,研究人員們招募了218名65歲以上的老年人,評估mTORC1抑制劑everolimus能否增強他們的免疫功能。研究表明在everolimus的作用下,流感疫苗的效果能增強20%。

    在后續的另一項研究中,研究人員們招募了264名老年人。這一次,這些志愿者被分為了多組,分別接受安慰劑、單藥治療(BEZ235或RAD001)、以及兩種mTORC1抑制劑(BEZ235與RAD001)構成的組合療法。研究表明,接受安慰劑的志愿者每年平均會有2.4起感染,而在接受組合療法的志愿者中,這一數字下降到了1.5起。研究人員指出,這一方法有望增強免疫能力,減少老年人中的感染。

    ▲resTORbio的在研管線(圖片來源:resTORbio官方網站)

    2017年,諾華與PureTech Health達成協議,在一家名為resTORbio的公司中推進兩個位于臨床階段的研發項目。目前,這家公司最為領先的臨床管線,針對的是呼吸道感染。今年7月公布的2b期臨床數據表明,每日10mg

    RTB101,可減少30.6%的呼吸道感染,達到統計顯著。明年,研究人員們期待啟動RTB101的3期臨床試驗。

    衰老細胞

    關于衰老細胞,藥明康德微信團隊曾就《Nature

    Reviews Drug Discovery》上的一篇綜述做過詳細介紹。簡單來講,衰老細胞是一類生長已經停止,卻能夠抵抗細胞凋亡的細胞。它們會在組織內釋放大量炎性細胞因子,影響周圍細胞的活性。研究表明,衰老細胞與一系列疾病有關,這包括了細胞衰減綜合征、白內障、以及脂肪代謝障礙等等。

    在針對衰老細胞開發創新療法上,Unity

    Biotechnology是最引人關注的公司之一。今年,這家公司順利完成C輪融資,并成功登陸納斯達克市場。在資本的助力下,這家公司旨在推進其臨床管線,并讓更多新療法進入臨床階段。

    ▲Unity Biotechnology的在研管線(圖片來源:Unity Biotechnology官方網站)

    Unity的領先在研療法UBX0101目前正處于1期臨床階段。這款療法針對的是MDM2與p53的蛋白互作,有望治療骨性關節炎。此外,其另一款療法UBC1967也有望于明年開啟1期臨床試驗。這是一款能抑制BCL2蛋白家族的抑制劑,目前的適應癥包括青光眼與年齡相關黃斑變性等一系列眼科疾病。

    值得一提的是,衰老細胞最近取得了不少科研進展。去年,《細胞》雜志上的一篇論文表明一種多肽能選擇性清除小鼠體內的衰老細胞,重塑它們的青春。上個月,《自然》上的一項研究又表明清除小鼠大腦里的衰老細胞,有助于緩解認知衰退??梢?,衰老細胞領域正在快速發展,諸多科學突破有望轉化為創新療法。

    青春之血

    長久以來,不少人相信年輕動物的血液中存在著某種神秘因子,而這種因子就是青春的關鍵。2005年,《自然》雜志上的一篇論文對這一觀點表示了支持。斯坦福大學醫學院的一支團隊發現,將年老小鼠和年輕小鼠的循環系統連接在一起,讓年老小鼠接觸到青春之血后,能讓部分祖細胞“重返青春”。

    這篇論文的作者之一Amy Wagers博士后來加入了哈佛大學,是干細胞領域冉冉升起的一顆新星。在2014年的一篇《科學》論文中,她的團隊做了進一步的研究,表明年輕小鼠血液中的GDF11蛋白正是“青春之血”中的關鍵因子。與之相對應,老年人體內的GDF11蛋白水平出現明顯下滑,這或許能解釋為何他們出現了衰老。

    ▲Elevian的在研管線(圖片來源:Elevian官方網站)

    但這一結果充滿了爭議。不少醫藥公司發現,他們無法重復這些研究,甚至還做出了截然相反的發現。2015年,《Cell Metabolism》上的一項研究就指出,隨著年齡增長,小鼠體內的GDF11水平實際上有所增長。此外,GDF11還有可能抑制骨骼肌再生。

    面對爭議,Amy Wagers博士等研究人員稱,他們已經取得了進一步的數據,以支持關于GDF11的成藥理論。上個月,由她共同創立的Elevian獲得了550萬美元的種子輪融資。未來,我們或許能聽到這一領域的更多進展。

    后記

    2015年,某期《時代》周刊的封面是一張嬰兒的頭像,所配的文字則是“這名嬰兒能活到142歲”??梢韵胂?,這代表了當時人們的美好愿景。3年過去了,如今,我們朝著抗衰老的目標,又邁出了不少有力的步伐。

    人類的壽命能到142歲嗎?我們不知道。但我們相信,終有一日,創新抗衰老療法能讓許多如今的“老年病”消失。等到那一天,我們或許能以健康的青春之軀,安享我們的晚年。

    本文題圖來自123RF。

    參考資料:


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    Anti-ageing pipeline starts to mature, Nature Reviews Drug Discovery, DOI:

    10.1038/nrd.2018.134

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    Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice,

    Nature, DOI: 10.1038/nature08221

    [3] Marjolein P. Baar et al., (2017), Targeted Apoptosis

    of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and

    Aging, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.031

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    cells prevents tau-dependent pathology and cognitive decline, Nature,

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    progenitor cells by exposure to a young systemic environment, Nature, DOI:

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    [6] Manisha Sinha et al., (2014), Restoring Systemic GDF11

    Levels Reverses Age-Related Dysfunction in Mouse Skeletal Muscle, Science, DOI:

    10.1126/science.1251152

    [7] Marc A. Egerman et al., (2015), GDF11 Increases with

    Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration, Cell Metabolism, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.05.010

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